研究显示了去-N-糖基化酶缺失导致不良反应的机制

肽：N-聚糖酶 (NGLY1) 是一种进化上保守的酶，用于从糖蛋白中去除 N-连接聚糖 (N-聚糖)，并参与细胞质中 N-糖蛋白的蛋白质稳态。2012 年，通过外显子组分析发现了一种称为 NGLY1 缺陷的罕见遗传疾病。NGLY1 缺乏症患者的症状包括全面发育迟缓、肌张力减退、低泪/流泪、运动障碍、脊柱侧弯、肝、脑功能异常和周围神经病变。不幸的是，目前还没有针对这种破坏性疾病的治疗方法，因为尚不清楚确切的伤害机制。到目前为止，RIKEN 和 T-CiRA 的铃木博士团队已经开发了各种 NGLY1 缺乏症动物模型，并报告说 B6 小鼠中的 NGLY1 基因敲除是胚胎致死的。2DP动博网

在胞质溶胶中，还有其他蛋白质参与 N-糖蛋白的加工。一类这样的蛋白质是糖蛋白特异性泛素连接酶亚基 FBS(识别糖链的 F-box 蛋白)，它泛素化细胞质中未折叠的糖蛋白。蛋白质的泛素化作为蛋白酶体蛋白水解的信号，蛋白酶体是一种对细胞蛋白质稳态和健康至关重要的蛋白水解机制。研究人员发现，编码 FBS2(FBS 蛋白之一)的基因的缺失恢复了 NGLY1-KO B6 小鼠和 FBS2 的致死率;NGLY1 双 KO 小鼠的生长没有明显异常。这一发现表明 FBS2 的活性可能导致 NGLY1-KO 小鼠胚胎的致死率。2DP动博网

在培养细胞中也观察到 FBS2 在不存在 NGLY1 的情况下的不利影响。研究人员注意到，NGLY1-KO 细胞系中的 FBS2 过表达抑制细胞生长并最终诱导细胞死亡。在不存在 NGLY1 的情况下，FBS2 泛素化糖蛋白无法去除 N-聚糖，并且泛素化糖蛋白不会在细胞中降解和积累。泛素化蛋白质通常被蛋白酶体降解，但泛素化糖蛋白诱导蛋白酶体抑制。长时间的蛋白酶体抑制导致细胞死亡。为了维持蛋白酶体功能，细胞在蛋白酶体功能障碍时通过转录因子 NRF1 诱导新蛋白酶体的合成。有趣的是，NRF1 是一种糖蛋白，存在于内质网中，在正常条件下被蛋白酶体降解。当蛋白酶体活性受到抑制时，NRF1 被稳定并转移到细胞核中，在那里它激活蛋白酶体的转录。然而，在没有 NGLY1 的情况下，FBS2 泛素化 NRF1 并抑制其蛋白酶体的转录活性。因此，FBS2 抑制了蛋白酶体的活性，并在 NGLY1 缺失时损害了蛋白酶体的恢复功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也观察到泛素化 NRF1 的存在。因此，FBS2 抑制了蛋白酶体的活性，并在 NGLY1 缺失时损害了蛋白酶体的恢复功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也观察到泛素化 NRF1 的存在。因此，FBS2 抑制了蛋白酶体的活性，并在 NGLY1 缺失时损害了蛋白酶体的恢复功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也观察到泛素化 NRF1 的存在。2DP动博网