由于外部因素(如暴露在阳光下)或内部因素(如活性氧)，我们的细胞中已经发生了脱氧核糖核酸损伤。为了检测和修复DNA损伤，细胞进化出了DNA损伤反应。这种反应的激活支持基因组的完整性，这对预防许多人类疾病的发作至关重要，包括血液病、神经退行性疾病和癌症。
DNA损伤导致细胞基因表达程序短暂但深刻的变化。之前的工作已经确定，细胞需要通过RNA聚合酶II关闭基因转录，以促进DNA修复，限制异常转录物的产生。
在2月26日在线发表在《分子细胞》杂志上的一项研究中，赫尔辛基大学的研究人员现在给这个故事增添了新的皱纹。巴布里实验室领导的合作努力发现，激活基因转录对细胞对抗基因毒性攻击同样重要。
多细胞生物中典型基因的转录由许多阶段组成。聚合酶开始转录后不久，由于负转录延伸因子而停止。正转录延伸因子b(P-TEFb)是一种异二聚体CDK9/CycT激酶，它的释放暂停已经成为一个关键的限速步骤，可以转录到基因的末端。随着另一层调控的加入，P-TEFb的主要部分存在于7SK snRNP复合物中，其中CDK9的激酶活性被抑制，从而排除了未经抑制的基因激活。
通过生物化学和全基因组技术的结合，研究人员发现遗传毒性应激通过RBM7激活了P-TEFb，RBM 7是一种以前与促进RNA降解相关的RNA结合蛋白。激活p38MAPK信号转导通路后，磷酸化RBM7与7SK snRNP相互作用，触发P-TEFb的释放。
随后，活性激酶重新定位于染色质，引发数千个短编码和非编码转录单位的诱导。重要的是，作者表明转录对应激细胞的存活至关重要。当它们干扰RBM7-P-TEFb轴时，细胞变得对DNA损伤诱导剂过敏，导致其死亡。
“随着结果的出现，更大的图景开始出现。我们发现了CDK9是如何以及为什么被基因毒性应激激活的，”实验室的博士生、该研究的第一作者Andrii Bugai说。
“归根结底，没有其他选择：细胞要么诱导基因转录，要么死亡。”
“在危机时刻，手套已经合上了。细胞可以抑制一种主要的转录激酶，从而消除了促进存活和DNA损伤反应的关键基因有效聚合酶延伸的主要障碍，”Matja说。Barbori，SigridJuslius高级研究员，负责这项工作的高级作者。
“回想起来，故事的某些部分已经存在，但通过新的实验方法，我们能够破译关键的转录途径和连接点。”
新兴的工作表明，癌细胞的繁荣可能依赖于基因表达调节因子的成瘾，包括转录激酶如CDK9。已经开发出高度特异性的CDK9抑制剂，一些已经进入临床试验。鉴于新的研究将CDK9确定为细胞DNA损伤反应的核心，作者对新的抗癌干预措施的前景持乐观态度。
“因为化疗药物可以激活DNA损伤反应，当与CDK9的特异性药理抑制剂联合使用时，药物诱导的癌细胞杀伤可能会大大增强。这种组合方法或其衍生物可能是我们抗癌斗争的一个重要方向，”巴尔沃里奇说。
本文发布于:2022-10-27 11:52:48，感谢您对本站的认可！
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