特色药物显示出意想不到的效果

1928 年，亚历山大·弗莱明 (Alexander Flemming) 在长满细菌的培养皿上发现霉菌时，他没想到会发现使用最广泛的活性物质之一：青霉素。长期以来，意外发现和从传统疗法中鉴定出的活性成分，例如罂粟中的吗啡，一直在影响新药的发现。iPe动博网

现代药物发现——从偶然到系统iPe动博网

同时，化学和分子生物学取得了重大进展，可以系统地、有针对性地寻找现代药物发现中的潜在活性物质。首先，有机化学，尤其是组合化学领域的进步使得产生巨大的物质库并在高通量测试中测试它们的药理作用成为可能。随着人类基因组测序等技术进步和分子生物学新方法的发展，能够识别与疾病相关的细胞过程及其分子关键参与者。这为现代药物发现铺平了道路，其中以高通量方式筛选大型分子库，以确定它们对相关目标分子(主要是蛋白质)的影响。已识别的物质，所谓的命中，iPe动博网

无副作用无副作用iPe动博网

这种基于靶标的药物开发在识别阻止靶蛋白发挥功能或与其他蛋白相互作用的新候选药物方面非常成功。然而，潜在的候选药物很少是特异性的，而且通常还作用于具有相似功能或结构的相关蛋白质。“最初有希望的候选药物在其长期开发的后期意外表现出严重的副作用，从而限制甚至阻止了其临床应用，这种情况并不少见，”Slava Ziegler 说。iPe动博网

寻找未知的生物活性iPe动博网

为了追踪药物开发过程中可能出现的副作用，在分析中筛选潜在的候选药物，以确定它们对已知蛋白质类别、生物过程和某些细胞特性的影响。然而，这些测试只能反映预期的生物活性，因为细胞中已知靶分子的数量是有限的。所谓的分析方法现在提供了检测更广泛活动的可能性。这些无偏见的测试调查了物质档案中记录的数百个细胞或遗传参数的影响，并将其与具有已知影响的参考物质的档案进行比较。iPe动博网

当药物概况匹配时iPe动博网

在他们的最新研究中，Herbert Waldmann 和 Slava Ziegler 小组结合了其中两种分析方法，从大约 15000 个受天然产物启发的分子库中识别生物活性物质，并将它们与已知活性化合物的特征进行比较。应用细胞涂色分析，对细胞的功能区域进行染色，然后用显微镜检查其变化，鉴定出一大群具有相似特征的物质。然而，由于相关的参考化合物具有各种活性或目标分子，因此无法预测该簇的作用模式。随后使用蛋白质组分析进行搜索，其中检查了数以千计的蛋白质的数量和调控，iPe动博网

一石二鸟：识别新的生物活性和副作用iPe动博网

但是，具有非常不同的目标分子的物质如何触发相同的效果呢?研究人员透露，簇中的大多数化合物都在溶酶体中积聚，溶酶体是一种细胞器，胆固醇在其中暂时储存以在细胞中进一步发挥作用。溶酶体的 pH 值低于细胞的其余部分，这对于处理外来生物分子和细胞自身生物分子的溶酶体消化酶的功能至关重要。在溶酶体中，来自所述簇的物质会增加 pH 值，从而破坏该细胞器的功能，尤其是细胞的胆固醇平衡。化合物在溶酶体中积累的事实不是由于溶酶体中的特定目标分子，而是由于它们的化学和物理特性，iPe动博网